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        多能干細胞分化的注意事項

        標簽:多能干細胞分化

        選擇細胞來源和發展,在多能干細胞分化考慮到它們的可擴展性和多功能性,多能干細胞代表了一種特別有吸引力的細胞來源。但是,對于大多數人類多能干細胞來源的譜系,仍然存在的主要挑戰是利用這些細胞的廣泛分化潛能來產生適合臨床使用的細胞產物。對于僅在發育的后期才發揮其全部功能的細胞類型,例如具有成年歸巢能力的造血干細胞,具有成年狀生理學的心臟細胞和胰腺細胞,它們響應葡萄糖刺激而顯示出正常的調節作用,這一問題尤其嚴重。當前的人類多能干細胞分化策略產生的分化細胞類型與胚胎或胎兒發育階段較接近。


        多能干細胞分化


        因此,利用控制正常發育的信號通路已發展成為指導人類多能干細胞命運的強大策略。一個明顯的問題是,對發育要求的更好理解是否將使研究人員能夠克服人類多能干細胞分化中剩余的障礙,并為我們體內的任何細胞類型建立方案。在某些情況下,例如在骨骼肌前體的情況下,早期基于人類多能干細胞的協議不夠強大,無法產生大量可移植的成肌細胞。


        但是,在hESC衍生的細胞中觀察到更有效的植入,包括功能整合到營養不良小鼠的肌肉中,并誘導了成對盒蛋白PAX-7的表達。有趣的是,精致的構圖策略是否將能夠使用純外部信號來衍生分化的細胞(包括骨骼?。?,或者在某些細胞譜系的規范中是否仍需要瞬時或穩定的基因修飾。定向分化的新發展的例子在下面討論。


        小分子的使用是改善基于人類多能干細胞的定向分化方案的重要工具。小分子通常比重組蛋白因子便宜,并且顯示出更高的效能和可擴展性;它們還能夠直接操縱細胞內途徑。有趣的是,脫靶效應并未在定向分化范例中引起實質性問題?;谛》肿拥难芯康牧硪粋€令人驚訝的特征是,在某些情況下,抑 制信號傳遞而不是激活信號通路對于決定命運至關重要。在神經誘導的情況下,BMP和Nodal-activin-TGFβ信號傳導的聯合抑 制作用(即dSMADi)已成為生成特定神經譜系的強大平臺。


        這種方法的主要優點是神經感應的高度同步和有效,可實現細胞的準確時間模式。對于內胚層衍生物,例如肺和甲狀腺譜系的細胞的規格,已經采用了類似的方法。為了突破這種方法的局限性,我們近期描述了一種快速誘導方案,該方案可在五天內使用五種抑 制劑組合產生人類多能干細胞衍生的神經元。因此,通過靶向BMP,Nodal-activin-TGFβ,成纖維細胞生長因子(FGF),Notch和WNT信號通路,以前所 未有的速度獲得了醫學上重要的神經元,例如疼痛感應傷害感受器。


        組合的小分子方法可能適用于其他人類多能干細胞衍生的血統,例如胰腺前體。能夠在體外縮短人類細胞命運規范時間的能力,如快速誘導人類傷害感受器所示可能是一種有用的策略,可以簡化對少突膠質細胞和皮質中間神經元等晚期和晚期細胞類型的誘導。小分子方法的效果在改善直接神經誘導方案方面尤為明顯。然而,小分子被廣泛應用于各種神經誘導范例,包括進料器為基礎的和胚狀體為基礎的神經分化的hESC為或iPSC的協議。


        在三個維度上的自組織和分化。適當的三維細胞結構的建立是幾種細胞類型的關鍵特征。例如,盡管使用人類多能干細胞衍生的視網膜色素上皮(RPE)細胞治療黃斑變性的初始臨床試驗是基于注射離體細胞,人們已經進行了廣泛的努力來產生RPE細胞片,以確保在移植到患者眼中后這些細胞的正確組織。三維聚集體的形成已成為幾種近期定向分化方案的特征,例如從小鼠胚胎干細胞衍生垂體細胞,產生人或小鼠視杯樣結構以及衍生皮質和腦類器官來自hESC的48種培養物以及腸隱窩結構。


        在這種情況下,主要策略是使人類多能干細胞脫穎而出,以揭示其自我組織能力。不需要任何特定的外部線索的特性。在自組織范式中確實會影響分化過程的參數包括初始細胞密度和總體培養基組成。這些研究中的一些還依賴于特定細胞外基質成分的使用,例如人類多能干細胞衍生的腦類器官,它們需要在類器官結構形成之前將早期的神經花環嵌入基質膠塞中。通過操縱細胞外基質成分來指導人類多能干細胞的分化已發展成為針對各種人類多能干細胞衍生譜系的策略,例如血管細胞,骨和軟骨,這種方法可能適用于許多其他譜系。


        但是,三維組織的相對要求是可變的。例如,近期一項使用hESC衍生的心肌細胞的研究報道了在豚鼠心臟中,移植的心肌細胞與宿主細胞功能整合和偶聯的證據,而無需在移植前進行細胞組裝。同樣,在帕金森氏病模型中進行的胎兒中腦移植研究被認為是未來人類多能干細胞移植范例的“金標準”,與細胞懸浮移植相比,在完整細胞結構的組織塊移植中沒有任何益處。三維組織可能已部分克服了人類多能干細胞分化中的功能瓶頸的一個例子是建立了可移植的肝芽樣結構。在這個例子中,與內皮細胞和間充質細胞共培養產生的結構在產生關鍵肝酶時顯示出改善的功能。


        廣州多能—走進2020創交會

        廣州多能—走進2020創交會

        2020年9月23日,多能干細胞科技(廣州)有限公司受邀走進由中國科協、國家發展改革委、中國科學院、中國工程院、九三學社中央和廣東省人民政府、廣州市人民政府主辦,廣州市人民政府、國際數據集團承辦的2020中國創新創業成果交易會(下稱:創交會)在廣州正式開幕。

        2019-01-13

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