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        誘導多能干細胞的衍生神經譜系三個相關討論

        標簽:誘導多能干細胞

        一、多巴胺神經元

        帕金森氏病是第 二大較常見的神經退行性疾病,其特征是中 樞神經系統和PNS中幾種神經細胞類型的逐漸喪失。盡管在很大程度上尚不清楚帕金森氏病的病因,但帕金森氏病中中腦多巴胺神經元的特異性喪失是該疾病的大多數運動癥狀的原因,目前用于帕金森氏病的大多數藥物都旨在恢復多巴胺功能。


        誘導多能干細胞


        因此,數十年來,多巴胺神經元替代已被視為一種潛在的治療策略。在世界范圍內,已有300多名帕金森氏病患者使用人的胎兒組織證明了多巴胺神經元替代的可行性。然而,盡管長期體內多巴胺神經元存活和多巴胺分泌,使用胎兒多巴胺神經元的臨床益處是適度的,并且患者的子集開發的麻煩的副作用,如移植物誘導的運動障礙。


        開放標簽和安慰劑對照研究的結果均在其他地方進行了詳細討論。盡管對這些胎兒組織移植研究的解釋仍存在爭議,但人們普遍認為,胎兒組織不是針對可與藥理學和外科替代療法進行臨床競爭的未來療法的合適細胞來源,而且需要克服基于干細胞的療法胎兒組織的局限性成為一種有意義的治療選擇。


        近十年,研究表明細胞的推導與腦多巴胺神經元樣特性。但是,這些神經元缺乏子集的功能,例如與DNA結合的叉頭盒蛋白A2(FOXA2)的表達,并且無法有效植入。我們近期建立了一種從誘導多能干細胞的衍生神經元的新協議,該協議基于細胞的更準確的發育模式。該協議的關鍵特征是細胞通過地板的過渡中間階段,而不是過去嘗試中使用的神經上皮中間階段。


        底板是一種短暫的發育結構,直到近期才與中腦多巴胺神經元發育有關。由此產生的底板衍生的多巴胺神經元具有真 正的中腦多巴胺神經元的遺傳,生化和生理學特征,并且已經在帕金森氏病小鼠,大鼠和恒河猴模型中成功進行了測試。一個關鍵步驟是使用糖原合酶激酶(GSK),這是已經在幾個另外的研究,因為然后復制策略的小分子抑 制劑經典Wnt信號的活化。這些數據強調了在植入前充分定義人多能干細胞來源的神經元身份的重要性。


        二、紋狀體神經元

        亨廷頓舞蹈病是目前無法治療的常染色體顯性遺傳神經退行性疾病,其特征是運動異常,認知能力下降和各種精神病。疾病的遺傳原因是亨廷頓基因(HTT)中CAG重復序列的擴增。亨廷頓氏病患者中棘狀紋狀體神經元是受影響很嚴重的細胞類型。亨廷頓氏病的胎兒組織移植研究歷史悠久旨在替代紋狀體神經元。


        與帕金森氏病類似,胎兒組織移植研究的數十年經驗可能為將來基于hPSC的亨廷頓氏病治療策略鋪平道路。亨廷頓氏病的主要特征是需要恢復從紋狀體到位于蒼白球的蒼白靶的遠距離連接。近期的一項研究提出了一種在體內表達DARPP32(也稱為PPP1R1B,它是多刺神經元的標志物)的存活神經元的協議)。它進一步提供了紋狀體病變模型中傳出的連通性和行為改善的證據,這表明了巨大的翻譯潛力。但是,導致性能提高的關鍵因素仍然不清楚,因為新協議不包括新穎的策略,而是優化了現有條件(即聲波刺猬(SHH)激活和WNT抑 制)。正在進行的發展研究旨在進一步完善DARPP32 +紋狀體神經元的衍生。


        三、膠質細胞

        可植入的神經膠質細胞的衍生(例如通過使少突膠質細胞髓鞘化)提出了一系列不同的挑戰,例如長期的發育時機。盡管早期研究表明具有少突膠質特性的細胞可以快速從人多能干細胞s衍生而來,但隨后的研究認為,這些早期譜系細胞可能并沒有真 正定型,需要進行數月的體內髓鞘形成才能成熟。


        然而,那些早期的神經膠質前體已發展成為第 一個基于人多能干細胞的產品,以達到治療脊髓損傷的臨床試驗。長期體外培養后,從少突膠質細胞系獲得更多定型細胞在早期接觸維甲酸和SHH激動劑時培養。近期的一項研究使用人源性多能干細胞的長期體外分化衍生的神經膠質前體,一般來說明了hPSC衍生的少突膠質細胞前體的翻譯潛力,然后將其移植到髓磷脂的新生兒CNS中缺點小鼠。


        在這些條件下,前體在體內顯示出廣泛的髓鞘再生,并顯著延長了移植小鼠的壽命。但是,需要大量的體外移植前的分化(即125天)可能會妨礙臨床翻譯。此外,開發僅產生少突膠質細胞的培養條件可能是有利的,因為當前的移植物也含有許多星形膠質細胞。后面,將這些衍生的細胞移植到成年CNS的特定位置(其中細胞遷移可能受到更多局限)和大型動物模型(其中髓鞘再生的規模更具挑戰性)將非常重要。目前正在使用源自hPSC的少突膠質細胞開發幾種療法。這些措施包括治療罕見的遺傳性疾病,晚期多發性硬化癥以及患有腦照射的長期副作用的癌癥患者。


        廣州多能—走進2020創交會

        廣州多能—走進2020創交會

        2020年9月23日,多能干細胞科技(廣州)有限公司受邀走進由中國科協、國家發展改革委、中國科學院、中國工程院、九三學社中央和廣東省人民政府、廣州市人民政府主辦,廣州市人民政府、國際數據集團承辦的2020中國創新創業成果交易會(下稱:創交會)在廣州正式開幕。

        2019-01-13

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